?NIH提供病例臨床癥狀復雜，曾被懷疑為單純性自主神經衰竭pure autonomic failure（PAF），后經ganglionic neuronal nicotinic receptors神經節神經元煙堿受體抗體（nAChRs-Ab）檢測，結合神經影像學結果才最終確診AAG，歷時逾1年——AAG疾病罕見且臨床癥狀易與其它疾病混淆，缺乏有效診斷手段，導致此病很難被確診，延誤患者病情——抗體檢測的必要性。
?定量意義——文中數據表明，抗體滴度與治療的開展，癥狀的改善有較強的一致性。
翻譯：殷劍（主任醫師）、李凱（副主任醫師）
單位：北京醫院 國家老年醫學中心 神經科
摘要
NIH病例報告描述了一名74歲婦女通過全血漿置換（PLEX）和利妥昔單抗成功治療自身免疫性自主神經節病（AAG）的案例。經過兩組血漿置換治療，短暫但顯著改善了患者的立位不耐受、體位性低血壓和壓力感受性反射功能，并且與nAChRs-Ab滴度呈負相關。患者利妥昔單抗治療后，抗體滴度輕度下降但持續，患者的癥狀和臨床實驗室證據表明，治療效果至少持續了10個月，支持了AAG的自身免疫發病機制。
介紹
自身免疫性自主神經節病（AAG）是一種最近被認識、罕見的神經疾病，其特征是自主神經紊亂，伴有神經節nAChRs-Ab水平的升高[1,5]。在這種疾病中，交感去甲腎上腺素神經活性不足表現為直立性低血壓；副交感神經膽堿能神經活性不足引起便秘、尿潴留、流涎減少、淚液分泌減少，瞳孔光反射減弱；交感神經膽堿能神經活性不足引起無汗癥。基于AAG的臨床表現，有人認為神經節nAChR抗體破壞了自主神經節的膽堿能突觸傳遞，導致自主神經功能衰竭[1,4,5]。
NIH報道了一例AAG病例，間隔約6個月進行了兩組血漿置換（PLEX），以及一組標準利妥昔單抗注射，并連續測定nAChRs-Ab滴度水平，評估nAChRs-Ab水平與臨床和實驗室結果的關系。這是第一篇關于利妥昔單抗治療AAG患者的報道。
AAG病歷報告
74歲女性患者在2004年11月懷疑感染了一種亞急性病毒性疾病，癥狀為不適和腹瀉，導致她臥床數周。患者于2005年1月出現持續腹瀉幾個月。2005年5月，醫生注意到與直立性低血壓相關的急性虛弱和暈厥等前兆癥狀發作。以上癥狀越來越頻繁和嚴重。使用米多君、強的松聯合使用可改善這些癥狀。2005年7月左右，患者開始出現口干，匹羅卡品治療有效。溴吡啶斯明治療無效。2005年8月，醫生使用潑尼松，治療后頸后部的劇烈疼痛緩解。2005年9月的唇腺活檢顯示的病理結果：輕度干燥綜合征表現。CT掃描顯示胃部充盈缺損，內窺鏡檢查及活檢顯示周圍腫塊為良性腫瘤。腦MRI顯示垂體腫塊，推測為微腺瘤。骨髓活檢顯示淀粉樣蛋白沉積陰性。
在2006年1月來NIH的初步評估中，患者的主訴活動能力下降、口干和暈厥，使用強的松10 mg /天，米多君2.5 mg /天，fludrocortisone 0.1 mg /天，自由鹽攝入量，左旋甲狀腺素0.137 mg /天，匹羅卡品5 mg /天。患者認為這些藥物控制良好。患者不再出現腹瀉癥狀，但她報告尿急，尿頻，夜尿和失眠。體格檢查：瘦削。皮膚、口咽干燥。瞳孔等大，圓形，直徑5毫米，瞳孔對光反射極低。左胸骨下緣有2/6強度的收縮期雜音。沒有發現運動遲緩或僵硬，步態、感覺、小腦功能和肢體力量檢查正常。AAG患者治療經過見表1。
表1 AAG患者治療經過
患者對Valsalva動作有異常的搏動血壓反應，符合壓力反射-交感神經衰竭表現。壓力感受性反射-心臟迷走神經增益，根據Valsalva動作II階段心臟搏動間期（有一個搏動延遲）與收縮壓之間的斜率計算，為0.05ms/mm Hg（圖1）。在傾斜臺試驗70°夾角時，患者的收縮壓和舒張壓分別下降97和34mmHg（圖1），而心率沒有變化。以上結果，配合肘窩靜脈血漿中去甲腎上腺素濃度的變化幅度過小(小于20ng/mL)，共同確認為神經源性直立性低血壓，從而推斷為單純性自主神經衰竭（PAF）。患者正電子發射斷層掃描顯示心臟6-[18F]氟L-多巴（6-[18F] fluorodopamine）的放射活性正常，提示心臟的去甲腎上腺素能神經功能完整。患者在量化催汗軸突反射試驗（QSART）中未檢測到汗液分泌。在初始檢測時，血漿中神經節nAChRs-Ab滴度水平（通過放射免疫沉淀法RIA測定[5]）為1.44nmol/L（正常上限為0.05nmol/L）。由于這些發現，患者的診斷修改為AAG。
圖1 一例自體免疫性自主神經節病變患者69周的隨訪情況
A：血漿中nAChRs-Ab滴度；B：Valsalva動作中壓力反射-心迷走神經增益；C：至直立狀態收縮壓（BP）的變化；D：直立時心率變化。?20mmHg的水平虛線表示直立性低血壓的診斷閾值。
治療性全血漿置換（PLEX）在大約10天的療程中進行，利妥昔單抗（RTX）在4周內注射4次。
該患者參加了一項臨床研究方案，旨在評估至多兩個療程的PLEX后的AAG治療療效，系列隨訪進行自主神經功能測試和采血，以測定神經節nAChRs-Ab滴度水平。在大約10天的療程中，每隔一天進行一次治療（一療程共進行5次PLEX），PLEX包括通過離心從血漿中連續分離血細胞，并以5%的人血清白蛋白和生理鹽水的溶液代替血漿，以大約80：20的比例不斷將血細胞返回到循環中。體外循環采用枸櫞酸抗凝，全血與抗凝劑的比例為13：1。患者接受了劑量為200mL的5%人血清白蛋白的“預處理"。交換量為每次1血漿體積（40-50mL/kg體重）。術中，術后監測血壓和心率。
在隨訪的前25周，當兩個療程的PLEX進行時，患者每天服用20-25mg的強的松。2007年1月（治療后第27周，圖1），患者的私人神經科醫生開始使用利妥昔單抗治療。四次注射，每次275mg/m2，給藥超過4周。還給予100mg潑尼松以防止利妥昔單抗輸注反應。在利妥昔單抗治療后，在2007年1月至6月間（第27至48周），潑尼松的劑量逐漸降低至10mg，隨后于2007年6月至9月間（第48至69周）降至5mg。此后至少5個月停用強的松。在整個隨訪期間，患者的血清白蛋白水平相對穩定，在3.2-3.7g/dL之間，處于較低水平。
經過0周和19周分別兩個療程的PLEX，患者在Valsalva動作期間和之后的搏動血壓和心率變化模式有所改善，壓力反射-心臟迷走神經增益增加（圖1）。血漿去甲腎上腺素反應對立位的反應仍然較低，但較基線水平增加61ng/mL，同時PLEX改善了患者頭暈癥狀。PLEX后1周，直立性低血壓不再明顯，直立時心率增加11次/分。同時神經節nAChRs-Ab的血漿滴度顯著降低至0.1nmol/L（圖1）。
第一輪PLEX此后，PLEX在對Valsalva動作的反應和直立性低血壓的嚴重程度的影響逐漸消失，nAChRs-Ab回升（圖1）。因此在第19周進行了第二輪PLEX，nAChRs-Ab滴度同樣快速下降，壓力反射-心迷走神經增益改善，直立性低血壓改善。QSART測定中，與第一組PLEX對汗液產量帶來的溫和且延遲的效果不同，第二組PLEX開展的1周后汗液分泌量增加了一倍。然而，在第二次PLEX后的4周，以上癥狀復發，抗體水平超過4倍，直立不耐受和低血壓復發。
患者注射利妥昔單抗后，出現流感樣癥狀，包括頭暈、嗜睡。這些問題逐步消失。在注射利妥昔單抗后的隨訪期間，直立不耐受癥狀緩慢改善，患者在注射利妥昔單抗至少42周的隨訪期間沒有出現直立性低血壓。在利妥昔單抗后的隨訪期間，壓力反射-心迷走神經增益仍低于正常水平，在利妥昔單抗治療后進行的QSART排汗量測試中，4次檢測中只有2次在正常范圍內。血漿中神經節nAChRs-Ab滴度水平逐漸下降至開始利妥昔單抗治療時濃度初始值的50% 以下。血漿中神經節nAChRs-Ab滴度水平低于0.6 nmol/L與立位時的正常收縮壓反應相關（圖2）。
圖2 AAG患者直立位血漿收縮壓（BP）的變化與血漿中（nAChR-Ab）滴度的關系
注：?20 mm Hg的水平虛線表示直立性低血壓的診斷閾值。
討論
本研究結果進一步支持基于nAChRs功能，nAChRs-Ab干擾介導神經節神經信號傳遞的AAG自身免疫性發病機制假說[4]。與其他研究一致，我們的研究證實了PLEX作為AAG治療手段短暫但顯著的效果[2]。此外，我們還證明了使用單克隆抗體利妥昔單抗（rituximab）去除CD20+細胞，可以逐漸停用潑尼松，同時降低*的致病性抗體（nAChRs-Ab）的血漿濃度,溫和但持續地改善臨床結果。在我們的研究中，利妥昔單抗治療效果的主要客觀指標是體位性血壓對傾斜反應的改善效果。另一方面，在利妥昔單抗治療后，我們未能發現在壓力反射功能的其他客觀指標如壓力反射-心迷走神經增益方面有類似的改善。利妥昔單抗治療的局限性包括，與傳統免疫抑制治療相比較，治療成本高，潛在的副作用和反復靜脈注射給藥帶來的不便。
在接受利妥昔單抗治療后的前4周，抗體滴度相對溫和的下降，與患者主觀癥狀和直立性低血壓的顯著改善形成錯配。這個矛盾發現也許可以用利妥昔單抗的細胞作用機制來解釋。攜帶CD20標志的成熟前B細胞的耗盡，不僅會顯著影響成熟的B細胞、分化的免疫球蛋白分泌細胞，也會影響其他免疫細胞[3]。類似地，在AAG中，發病機制可能不僅僅局限于神經節nAChR抗體。因此，在AAG的發病過程中應該考慮CD20+ B細胞可調控其他免疫細胞的作用。
AAG是一種嚴重的、但有可能被治愈的疾病。由于該病的罕見性、與其他類型自主神經功能衰竭的臨床相似性、以及缺乏常規與特異的診斷工具，導致該病通常在就診后的幾個月內都無法被確診。我們的患者接受6-[18F]氟L-多巴作為顯像劑的PET，提示心臟的交感神經功能完整 ，臨床診斷一直被推斷為單純性自主神經衰竭(PAF)。而神經影像學結合nAChRs-Ab檢測似乎為疑似PAF的AAG患者提供了一個可靠的診斷依據。
該病例18個月的隨訪結果表明，一旦診斷為AAG，相對簡單的監測仰臥休息時壓力反射-心迷走神經增益和直立時的血壓反應可以跟蹤疾病狀態。這些參數的值反映了自發或治療誘導的nAChRs-Ab水平的波動以及患者的癥狀改善情況。
PLEX后觀察到的直立性低血壓癥狀的改善，理論上可以歸因于血漿容量的急性變化，因為過程中包括了體液和血清白蛋白的補充。雖然本研究未監測血漿容量的變化，但隨訪期間相對穩定的血清白蛋白濃度表明PLEX對白蛋白的影響對直立性低血壓癥狀變化沒有顯著影響。
總之，PLEX暫時改善了該AAG患者的臨床癥狀和實驗室數據異常。利妥昔單抗導致抗體水平輕微下降，并在至少幾個月內持續改善癥狀。
原文：Imrich R , Vernino S , Eldadah B A , et al. Autoimmune autonomic ganglionopathy: treatment by plasma exchanges and rituximab[J]. Clinical Autonomic Research Official Journal of the Clinical Autonomic Research Society, 2009, 19(4):259.
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