前面兩期我們著重向大家介紹了電壓門控鈣通道蛋白（VGCC）在Lambert-Eaton肌無力綜合征（LEMS）上的應用（點擊查看前文全文：第一期/第二期）。大量研究表明，P/Q-VGCC和N-VGCC不僅是LEMS的特異性抗體，由于其在神經系統內的分布特性（神經末梢和樹突；神經內分泌細胞），所以在中樞神經系統疾病也有檢出。本期文章我們重點向大家介紹下VGCC抗體在中樞神經系統疾病中的檢出意義。
01
神經系統副腫瘤標志物篩查中的VGCC抗體
美國梅奧實驗室(Mayo Clinic Laboratories)在2014年進行了副腫瘤性神經系統相關自身抗體分布的大樣本回顧研究。結果顯示，在15種抗體的檢出率排名中，兩種VGCC抗體分列第五、六名，且互為共存率最高的抗體[1]。
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圖 1 在78,889份血清中，15種抗體的檢出率和共存率
在2016年，美國奧雅納(ARUP)實驗室與猶他大學合作研究了神經系統副腫瘤綜合征（PNS）中相關抗體的檢出情況[2]。該研究同樣涉及15種自身抗體，結果顯示P/Q型VGCC抗體在PNS血清樣本中的陽性檢出率為2.42%，N型VGCC抗體的檢出率為1.26%，女性患者的陽性檢出率高于男性。
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圖 2 神經系統副腫瘤綜合征（PNS）中相關抗體的檢出情況。（樣本來自梅奧臨床實驗室）
02
經典病例
病例一
N-VGCC抗體陽性的快速進行性癡呆患者[3]
快速進展性癡呆(RPD)通常被定義為在初發癥狀出現后的1 - 2年內快速發展為嚴重性癡呆。朊病毒是RPDs的典型病因，由其介導的RPD是一種無法治療且預后不良的疾病，約60%的RPD患者是由朊病毒引起的。
然而有研究表明，由自身免疫因素（其中包括自身免疫性腦病）介導的RPD，是可以治療的[3]。 因此在RPDs患者中，仔細研究病因和任何可治療的手段是十分重要的，這對患者的治療和預后管理具有*的價值。
2020年德克薩斯理工大學報道了一例N-VGCC抗體陽性的快速進行性癡呆（RPDs）患者，患者情況如下：
采集了患者血清后，進行了免疫學標志物檢查，結果均正常；但在自身免疫性腦病抗體譜檢測中檢出N-VGCC抗體陽性（如下圖所示）。
雖然在這份病例中患者血清N-VGCC抗體為弱陽性水平（0.08 nmol/L），但其它的診斷均已被排除；同時，靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）治療后臨床顯著改善，也支持N型VGCC抗體介導該患者中樞神經系統炎癥的作用。
在自身免疫性癡呆中，血清中陽離子通道復合物自身抗體(包括VGCC)陽性的患者比血清抗體陰性的患者更有可能對免疫治療產生應答，比值比為8.0（95%置信區間1.6-39.2）。N型VGCC可分布于海馬錐體神經元的樹突棘中。提示了N型VGCC抗體在本病例中介導了邊緣性腦炎的作用。
本例中，VGCC抗體篩查成功幫助臨床醫師確認了該例RPD患者的病因，輔助臨床確定并采取有效治療方案，最終患者得到有效治療，病情顯著改善。
病例二
與多發性硬化表型相似的自免腦炎患者[4]
2018 年，西弗吉尼亞大學醫學院分享了一例與多發性硬化（MS）表型相似的自身免疫性腦炎病例。小編將該患者的臨床特征和診療流程做了簡單總結，如下表所示。
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該病患的臨床表現具有一定復雜性：前期表現類似多發性硬化，應用醋酸格拉替雷進行治療后，病情穩定了兩年。然而在兩年后，患者進入急性發作期，同時出現了認知改變、震顫等非MS典型臨床特征的臨床表現。由此，對患者行神經副腫瘤抗體篩查，其中N-VGCC抗體濃度為0.12 nmol/L，呈陽性。接受激素沖擊治療后患者反應良好。持續治療數月后，患者的癥狀改善，且此后12個月再行N-VGCC抗體檢測，結果呈陰性。一年后復發時，N-VGCC抗體檢測結果為0.06 nmol/L，再次呈陽性。考慮患者的臨床表現以及連續的N-VGCC抗體陽性結果，強烈提示該患者可能患有N-VGCC抗體相關的自身免疫性腦炎，表型類似MS。
縱觀該病例的整個病程，N-VGCC抗體水平始終與神經系統癥狀緊密相關。該病例提示我們：N-VGCC抗體定量檢測，可用于臨床治療效果評估和復發預警。
病例三
多抗體陽性的多疾病合并的LEMS患者[5]
2021年，德國埃森大學醫院報道了1例小細胞肺癌(SCLC)合并LEMS患者，伴隨副腫瘤性小腦變性（PCD）和軸索性多發shen經病[5]。該患者呈現多抗體陽性，多種疾病合并發作。由于該病患的病情復雜，小編將該患者整個病程和病例情況做了簡單總結，如下表所示。
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患者呈現P/Q-VGCC抗體陽性，且P/Q-VGCC抗體水平與病程密切相關。在本病例中，P/Q-VGCC抗體不僅作為LEMS的致病性抗體，可能還發揮了額外的作用。回顧文獻發現，有學者指出VGCC抗體可能與小腦共濟失調相關[6]，并可能是導致PCD的直接效應因子。PCD患者中41%-44%的患者血清VGCC抗體陽性，且通常伴有SCLC。20%-40%的患者出現LEMS的臨床和電生理特征。
VGCC抗體在LEMS免疫發病機制中的作用已為人所知，但其在PCD中的作用尚不清楚[7]。參考本例，在病因復雜、表型特殊的中樞神經系統疾病中，VGCC抗體的檢出，有助于臨床識別真正的病因，進而選擇有效的治療方案。
總結
在中樞神經系統疾病中進行P/Q-和N-VGCC抗體的篩查具有很高的臨床價值。P/Q-和N-VGCC抗體共存但不*重疊的特性，可提高陽性檢出率。推薦進行聯合檢測。
病因復雜、表型特殊的中樞神經系統疾病中，VGCC抗體的檢出，有助于疾病的診斷和治療（真正病因的識別和治療方案的選擇）。
抗體水平定量的意義：VGCC抗體水平的變化與疾病嚴重程度相關。
03
RSR提供抗體檢測方案
英國RSR公司的RiaRSRTM VGCC抗體檢測試劑盒已獲得FDA和CE認證。RSR是第一個生產VGCC抗體檢測試劑盒的公司且市場上沒有相同競品，VGCC抗體檢測試劑盒（P/Q型和N型）可為國內科研和臨床工作者提供可靠的定量結果，有助于患者的診斷和治療管理。
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