重癥肌無力(Myasthenia gravis，MG)中，煙堿型乙酰膽堿受體(Acetylcholine receptor autoantibodies，AChR)是自身抗體的靶點之一。MG是一種神經肌肉自身免疫性疾病，90%的全身型MG患者和50%的眼肌型MG患者的血清中存在AChR Ab[4]。
在臨床實踐中，AChR Ab檢測多數用于MG的確診。MG被認為是一種終身自身免疫性疾病，一些研究報告了血清AChR Ab水平的變化與臨床嚴重程度之間呈顯著關聯，特別是在胸腺切除術后或患者使用免疫抑制劑時[7-10]。一些研究沒有報告顯著的相關性，但這些研究沒有一致的隨訪時間，在檢測中使用了不同的稀釋倍數，或者納入的患者相對較少[11-13]。
本研究是在馬斯特里赫特大學醫學中心開展的一項回顧性研究，發表于2022年，共納入90例AChR Ab陽性MG患者的837份血樣，結合患者的臨床信息和美國重癥肌無力基金會(MGFA)量表，分析血清AChR Ab降低與臨床癥狀之間的縱向關聯。
研究顯示，血清AChR Ab水平的變化與MG患者的臨床狀態相關。AChR Ab的定量檢測不僅有助于輔助診斷，而且對有癥狀的成人MG患者的隨訪也有價值。對血清AChR Ab水平進行多次檢測，可能有助于對MG患者的臨床改善進行長期監測。
患者和方法
使用放射免疫沉淀法（RIA）對AChR Ab水平進行定量評估。使用連續變量(每降低10%)和分級變量(降低 ≥50%，降低0% - 50%，改善)表示AChR Ab水平的變化。本研究中，MGFA被用作評估每次檢測之間的臨床改善，而不是用于評估與疾病嚴重程度的關聯程度。
納入患者條件：
初次采血時年齡≥18歲，且隨訪時兩份及以上血清AChR Ab陽性(定義為>0.25 nmol/L)。試驗使用盲法，由臨床醫生參照美國重癥肌無力基金會(MGFA[17])評分，對患者的臨床狀態進行回顧性確認。基線定義為初次測定血清AChR Ab水平的時間。以MGFA分級為基礎，采用二元模型(是/否)確定臨床改善。
多因素回歸模型：
模型1：調整了自基線測量以來的時間（月，連續）。
模型2：在模型1的基礎上，額外調整了年齡（歲）和 性別（男/女）。
模型3：在模型2的基礎上，額外調整了免疫抑制藥物的使用（是/否）、胸腺切除術的應用（是/否）和術后的時間（天，連續）。
概念介紹：
比值比（Odds radio，OR）
定義：在病例對照研究中，分析暴露風險因素與疾病（或者用藥）的關聯程度；主要是反映暴露與疾病之間關聯強度的指標，OR常適用于病例對照研究，也可以運用于前瞻性的研究（當觀察時間相等時）。
OR值的統計學意義：
OR>1，暴露與疾病的危險度增加，兩者呈正相關。
OR<1，暴露與疾病的危險度減少，兩者呈負相關。
OR=1，暴露與疾病的危險度無關，兩者呈不相關。
圖1 研究流程圖（表格編號源自原文）
結果
1. AChR Ab水平和臨床狀態
共納入90例患者的837份血樣。大多數患者為女性(61.1%)，88.9%的患者接受過免疫抑制藥物治療，54.4%的患者進行了胸腺切除術。對7例肌無力危象或嚴重加重期患者進行靜脈注射免疫球蛋白(IVIg)或血漿置換。
基線時的中位年齡為53.5歲(范圍18 - 83歲)。從MG診斷到基線測量的中位時間為7個月(范圍0 - 300)。中位隨訪時長為72個月(范圍16 - 223)。
90例患者基線時，AChR Ab的濃度范圍為0.36 - 487 nmol/L。7.8%的患者在基線時處于MG緩解期（MGFA評分0），隨后癥狀復發，這意味著基線前，這些患者已經接受了治療。超過一半研究人群(58.8%)的MGFA基線評分為I級(眼肌無力)或II級(輕度無力)。
2. 多因素回歸分析：
AChR Ab水平下降與MGFA評分改善的相關性
模型1結果顯示，AChR抗體水平降低與患者MGFA評分改善之間存在正向關聯(OR為1.21, 95%CI 1.12 - 1.31; p < 0.001)。當我們對混雜因素：年齡(歲)和性別(男性/女性；模型2)、免疫抑制藥物使用情況、胸腺切除術及術后時間(模型3)進行額外調整時，也觀察到了類似的結果，見本文表1。
表1 AChR Ab濃度的變化(多變量logistic回歸)
d由于缺少免疫抑制藥物的使用值和/或(自)胸腺切除術后的時間，患者數量較少。
對于已明確合并胸腺瘤的MG患者，應更加重視對抗體水平的管理，以縮短病程和改善預后。詳細結果見表2。
相比于已切除胸腺的MG患者，未切除胸腺的患者在抗體水平降低與MG癥狀緩解之間表現出更好的相關性(OR：未切除組1.45>切除組1.15)。這一“反常"現象可能源于切除組更低的平均年齡、更不穩定的病程進展以及相對較少的免疫抑制劑劑量共同造成。
對于已確診患有胸腺瘤的MG患者，抗體水平降低帶來的獲益也是顯著高于無胸腺瘤MG患者的(OR:胸腺瘤MG1.36>無胸腺瘤MG1.19)。
表2 不同胸腺狀況下抗體水平變化與MGFA評分改善的聯系
cp-交互作用：基于模型2的連續變量(每下降10%)計算。
3. AChR Ab水平變化與臨床改善的關系（基線到第一次隨訪）
本亞組分析共納入第一次隨訪時間在1-2年內的65例(72.2%)MG患者，并比較血清AChR Ab水平變化（基線到第一次隨訪）與MGFA評分改善的關系。
結果顯示，AChR Ab濃度的降低與MGFA評分的改善呈顯著相關(p = 0.005)。在隨訪1到2年內，AChR抗體水平每降低10%，患者MGFA評分改善的幾率增加30%（OR1.3，CI 1.09-1.56;p = 0.005)，結果見本文表3。
表3 隨訪1-2年內，患者AChR Ab濃度的變化
4.免疫治療后響應
共納入53例(58.9%)MG患者，該分組患者使用免疫抑制藥物且隨訪時間不短于2年。快速響應組(N = 40)在1年內血清AChR Ab水平降低至少50% 。緩慢響應組(N = 11)在兩年內血清AChR Ab水平降低小于50% 。2例患者的響應速度中等，不歸屬于上述兩個分組中，未納入統計。
兩組在年齡上有顯著差異(快速響應組中位年齡63.0歲，緩慢響應組中位年齡53.0歲;P = 0.042)，兩組在胸腺切除上也有差異，緩慢響應組進行胸腺切除術的比例更高(73.3% vs. 41.5%;p = 0.035)。兩組間MG嚴重程度或基線時AChR Ab水平無顯著差異。
討論
在這項回顧性隊列研究中，雙變量和多水平logistic回歸分析均發現血清AChR Ab水平的變化百分比與臨床改善具有相關性，即血清AChR Ab水平上升不利于MG的臨床改善，而血清AChR Ab水平下降則預示MG臨床改善的幾率增加。這表明重復測定血清AChR Ab水平可能有助于MG患者的隨訪。
對于MG的嚴重程度來說，血清AChR Ab水平是一種更客觀的觀測工具。抗體水平對疾病的評價效果不受主觀上病情的日常波動影響。抗體檢查對患者幾乎沒有侵入性，是一種可以為免疫治療方案提供依據的輔助工具。血清AChR抗體水平的下降代表著目前的治療是有效且可持續的。反之應考慮調整治療方案。抗體水平未按預期下降，提示臨床可以考慮是否對特定患者的用藥方案作出調整，以達到加速癥狀緩解、減少加重可能性、減小免疫抑制劑用量，以及更小的臨床護理成本的目標。
血清AChR Ab水平也可作為難治性MG患者的觀察指標。例如，依庫珠單抗(eculizumab)作為一種人源化單克隆抗體藥物，主要用于常規免疫治療無效且AChR Ab陽性的難治性MG患者[23,24]。雖然既往研究表明研究人群可以從eculizumab的療效中獲益，但使用該藥物帶來的經濟性問題卻不容忽略。作為客觀和可信度高的觀察指標之一，血清AChR Ab水平連同其他臨床檢查，將有助于監控藥物對難治性MG的療效。
本研究的目的是探討AChR Ab是否與MG的臨床狀態有關。除了廣為人知的診斷價值外，近期的多項研究中均證實AChR Ab的濃度變化與疾病狀態和轉歸存在關聯性。通過定量檢測確定AChR Ab精確的濃度，可以了解濃度隨時間的波動，而不僅僅是定性結果(陽性/陰性)。因此，在MG的隨訪中開展AChR Ab的檢測亟需形成共識。
總結
本項盲法回顧性隊列研究發現：
1. 血清AChR Ab水平的變化與MG的臨床狀態相關。
2. 定量檢測血清AChR Ab的水平，作為MG患者臨床改善的長期監測，可能有助于支持臨床醫生對免疫抑制治療的決策。
3. 重復檢測血清AChR Ab水平可以客觀地幫助MG患者的隨訪評定。
未來的前瞻性研究需要提供更多的信息，以了解不同免疫抑制策略對血清AChR Ab水平的影響，從而為MG患者提供更個性化的治療。
原文：Marcuse F, Brandts L, Moens D, Damoiseaux J, Hochstenbag M, Hoeijmakers JGJ, Maessen JG, De Baets M. The association between anti-acetylcholine receptor antibody level and clinical improvement in myasthenia gravis. Eur J Neurol. 2022 Apr;29(4):1187-1197. doi: 10.1111/ene.15238. Epub 2022 Jan 9.
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