自主神經(jīng)受累是吉蘭巴雷綜合征(Guillain-Barre syndrome，GBS)重要和常見并發(fā)癥，表現(xiàn)為心血管、泌汗、胃腸道和其他系統(tǒng)癥狀；自主神經(jīng)受累也可以影響交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)纖維。對GBS患者和動物模型的研究，使人們對該病常伴隨的自主神經(jīng)功能障礙有了更深入的了解。先前我們報道了GBS的癥狀譜與抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體的反應(yīng)性有關(guān)，分析了自主神經(jīng)功能障礙的嚴(yán)重程度與抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體水平之間的關(guān)系。
神經(jīng)節(jié)煙堿型乙酰膽堿受體(gAChR)自身抗體介導(dǎo)所有周圍自主神經(jīng)節(jié)的快速突觸傳遞。近期的研究中，我們初次報道了自身免疫性自主神經(jīng)節(jié)病(AAG)患者具有靶向gAChR亞基的特異性抗體，在大約48%的AAG患者中可以檢測到gAChR自身抗體。回顧過往的研究資料，GBS的自主神經(jīng) bing變通常為急性和亞急性發(fā)作，有前驅(qū)感染史，表現(xiàn)為單相病程，因此被稱為“急性泛自主神經(jīng) bing”或“自身免疫性自主神經(jīng) bing變”。一些非典型的神經(jīng) bing變已被歸入GBS的癥狀譜。本研究中，我們通過檢測日本GBS確診患者中g(shù)AChR抗體，闡明GBS的臨床特征，特別是自主神經(jīng)癥狀(AS)與自身抗體(抗糖脂和抗gAChR)的關(guān)系。
入組情況
病例組：
收集2006年6月至2012年6月期間日本各地醫(yī)院急性期GBS患者的血清樣本，患者的臨床診斷和神經(jīng)學(xué)結(jié)果(包括AS)是由各家醫(yī)院確定。
在第一個分析中，根據(jù)是否存在AS將GBS患者分為兩組：AS+和AS-。
在第二個分析中，根據(jù)是否存在抗糖脂抗體(AGA)和AS，最終將GBS患者分為四類：AS+/AGA+、AS+/AGA-、AS-/AGA+和AS-/AGA-（圖1）。
圖1 研究設(shè)計與分析。每個受試者組的研究設(shè)計和招募的詳細(xì)信息
最終我們選擇了79份血清樣本，代表以下四個類別(表1)。
表1 Guillain-Barré綜合征患者的臨床特征
對照組：
73名健康對照(HCs；平均年齡：38.3±11.1歲；男性31名和女性42名)；
34名其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者(ONDs；平均年齡：56.3±20.4歲；男性19名和女性15名)。
結(jié)果
1. GBS患者gAChR自身抗體的檢出率
10.1% (8/79)的GBS患者血清中檢測到gAChR自身抗體陽性。8份樣本檢測到gAChR α3抗體，1份樣本檢測到gAChR β4抗體(1.3%，1/79)，一個血清樣本兩種抗體均呈陽性。
在第一個分析中，有自主神經(jīng)癥狀（AS+組）和無自主神經(jīng)癥狀（AS-組）gAChR自身抗體的檢出率和gAChR α3抗體平均水平結(jié)果如下：
在第二個分析中，AS+/AGA+、AS+/AGA-、AS-/AGA+、AS-/AGA-四組gAChR自身抗體的檢出率分別為15.8%、12.0%、8.0%和0%（圖2）。
對照組中，73個HCs中均未檢出gAChR抗體(<1 AI)。HCs和ONDs患者的gAChR α3抗體平均水平分別為0.312 AI和0.336 AI，抗體水平顯著低于GBS患者（0.602 AI，p<0.001，圖2a）。同樣，HCs患者gAChR β4抗體的平均水平為0.406 AI，ONDs患者gAChR β4抗體的平均水平為0.302 AI，也顯著低于GBS患者的水平(0.491 AI, p<0.001，圖2b)。與其他所有組相比，AS+/AGA+組的gAChR抗體的平均水平均最高(p<0.001)。
圖2 GBS患者和對照組血清中g(shù)AChR抗體的檢測結(jié)果
2. gAChR抗體陽性GBS患者的臨床特征
gAChR抗體陽性的GBS患者的臨床特征見表2。除了顱神經(jīng)的bing變外，神經(jīng)學(xué)檢查結(jié)果無顯著差異，這些抗體陽性患者有消化道前驅(qū)感染史的比例更高。8例抗體陽性的患者中有6例觀察到不同的自主神經(jīng)癥狀，電生理研究顯示以脫髓鞘為主。8例患者中有6例腦脊液蛋白水平升高，其中3例(患者2、3、4)的腦脊液蛋白水平很高。5例患者檢測到AGA。
表2 gAChR抗體陽性GBS患者的臨床特征
討論
在本研究中，我們研究了GBS患者中g(shù)AChR自身抗體的檢出率，目的是評估抗體檢測是否可以作為自主神經(jīng)功能障礙的一種預(yù)測手段。我們發(fā)現(xiàn)gAChR抗體在GBS患者、AGA陽性患者和AS患者中尤為常見，表明gAChR抗體可能與GBS引發(fā)的自主神經(jīng)功能障礙有關(guān)。雖然在2例無AS的GBS患者中也檢測到gAChR抗體，但這可能是為這項研究提供數(shù)據(jù)的不同醫(yī)院，在臨床診斷時使用了不同的診斷標(biāo)準(zhǔn)導(dǎo)致的。
在本研究中，血清gAChR抗體陽性樣本的抗體水平相對較低(AI = 1.0-2.0)，該類抗體的產(chǎn)生可能緣于針對神經(jīng)節(jié)的自身免疫激活后產(chǎn)生的旁觀者效應(yīng)，從而反映了GBS患者的免疫失調(diào)狀態(tài)。血清gAChR α3抗體陽性的8個樣本中有6個(75.0%)的自身抗體水平相對較低，血清gAChR β4抗體陽性的2個樣本也顯示自身抗體水平較低。我們在本研究中未發(fā)現(xiàn)gAChR抗體的產(chǎn)生與GBS中AGA之間存在相關(guān)性。因此，我們推測GBS患者gAChR抗體的產(chǎn)生不依賴于AGA的產(chǎn)生。
根據(jù)臨床、電生理和病理標(biāo)準(zhǔn)，GBS可分為脫髓鞘(急性炎癥性脫髓鞘性多神經(jīng) bing變[AIDP])和軸索(急性運(yùn)動軸索神經(jīng) bing變[AMAN])病變兩類。Asahina等先前報道，AIDP和AMAN的自主神經(jīng)參與模式有質(zhì)的不同。例如，AIDP可表現(xiàn)為心臟交感神經(jīng)機(jī)能亢進(jìn)、汗液分泌功能亢進(jìn)或減退、皮膚血管舒縮功能完好。而AMAN除了在嚴(yán)重神經(jīng)功能缺損的患者中觀察到的泌汗功能減退外，不一定與明顯的自主神經(jīng)功能障礙有關(guān)。本研究結(jié)果也提示AIDP與AMAN在自主神經(jīng)表現(xiàn)上存在差異，AIDP多見于gAChR陽性GBS患者。特異性自身抗體是否參與GBS自主神經(jīng)功能障礙的發(fā)病，還需要進(jìn)一步的研究。未來的研究中應(yīng)探討GBS和AAG的致病機(jī)制，確定兩種疾病中是否存在兩種不同的致病性自身抗體(如AGA和gAChR)，以及這兩種自身抗體的存在形式是單一抗體陽性，還是雙項陽性。
本研究的局限性在于回顧性實驗設(shè)計和小樣本調(diào)查。因此，開展前瞻性和多中心的臨床研究有其必要性，以確定gAChR和AGA水平與自主神經(jīng)功能之間的關(guān)系。在未來的研究中，驗證gAChR抗體在GBS自主功能障礙中的作用將是重要的研究方向。
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參考文獻(xiàn)：Nakane S, Higuchi O, Hamada Y, Maeda Y, Mukaino A, Sakai W, Kusunoki S, Matsuo H. Ganglionic acetylcholine receptor autoantibodies in patients with Guillain-Barré syndrome. J Neuroimmunol. 2016 Jun 15;295-296:54-9. doi: 10.1016/j.jneuroim.2016.04.012. Epub 2016 Apr 19. PMID: 27235349.
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