自身免疫性自主神經節病(AAG)是一種罕見疾病，其特征為自主神經功能衰竭，常伴有神經節乙酰膽堿受體（gAChR）抗體[1-3]。自身免疫性胃腸動力障礙(AGID)被認為是一種有限形式的自身免疫性自主神經功能障礙[4]。1993年Schondorf和Low提出，體位性心動過速綜合征(POTS)是一種輕度自主神經bing變的可能表現[5]。在AGID或自身免疫性POTS患者中，血清gAChR抗體陽性證實了這些自a主表現并明確了并發癥[4,6-8]。AGID、自身免疫性POTS和AAG均可以作為獲得性自主神經障礙(AAD)的癥狀之一。
在神經免疫疾病中，成人與兒童臨床特征的異同一直是研究的熱點[9,10]。例如，患有多發性硬化癥的兒童在臨床上更有可能表現為多癥狀發作[11]。多項研究表明，在兒童脫髓鞘疾病中，尤其是年幼的兒童，抗髓鞘少突膠質細胞糖蛋白抗體水平很高[12,13]。目前報道的AAG患者中，既有gAChR抗體陽性，也有抗體陰性[14-18]。本研究試圖確定gAChR抗體陽性的日本兒童AAD患者的臨床特征，并與成人AAD的臨床特征進行比較。
目的：
獲得性自主神經功能障礙(AAD)患者可能具有特異性靶向神經節乙酰膽堿受體(gAChR)的抗體。然而，在兒童中，獲得性自主神經功能障礙的臨床特征尚不清楚。本研究旨在確定獲得性自主神經功能障礙兒童患者的臨床特征。
方法：
研究設計和受試者
受試者：2012年1月至2019年4月間在日本接受治療且轉診到本實驗室進行血清gAChR抗體檢測的AAD患者，研究招募流程圖如圖1所示。
圖1 研究招募流程圖
排除標準：
1. 年齡在20歲以下且接種過HPV疫苗的患者（88例）
2. 20歲以上的患者，但在20歲之前就已經出現了AAD的（5例）
診斷標準：
納入分析樣本：
回顧和總結了195例gAChR抗體陽性的日本AAD患者(114名男性，81名女性)的臨床調查數據。
臨床特征
對所有血清gAChR抗體陽性的AAD患者進行綜合臨床評估。
我們的問卷問題：
（1）年齡、性別、發病年齡、病程、前驅感染和發病時的自主神經癥狀；
（2）自主神經功能障礙癥狀：體位性低血壓或直立性不耐受，心律不齊，瞳孔功能障礙，咳嗽發作，皮膚干燥，與熱不耐受相關的少汗或無汗，食欲減退，惡xin/嘔吐，早飽，餐后腹痛以及胃輕癱，腹瀉或便秘，麻痹性腸梗阻等消化道功能障礙，膀胱功能障礙相關的排尿困難或尿潴留，以及性功能障礙[27,28]；
（3）自主神經外癥狀（例如：感覺障礙，其他神經系統發現，并存在包括內分泌失調、自身免疫性疾病和腫瘤在內的共病）[27,28]。此外，我們確認了在前驅感染事件發生后幾天至兩周內出現的自主神經癥狀。
COMPASS-31問卷
自主神經癥狀綜合評分簡稱COMPASS，旨在定量評估自主神經癥狀[31]。根據已公布的評分方法使用COMPASS進行加權評分，總分為0-100分，100分表示自主神經系統癥狀負擔最嚴重。根據已有報道健康對照組評分為9.67±8.1[32]。
依據日本患者特點排除血管和瞳孔兩方面的調查問題后，問卷最高分數設為90分。在本研究中，151名受試者(兒童：15名；成人：136名)參與了該問卷。
結果：
1. 患者臨床特征
患者的臨床特征詳見表1。31例患者（15.9%）存在發病前的前驅感染。自主神經癥狀表現呈多樣化。然而，體位性低血壓、直立性不耐受和下消化道功能障礙仍為最主要的癥狀（分別為70.8%、82.1%和75.9%）。
在65例患者（33.3%）中檢測到自主神經外表現，包括人格改變、認知障礙、帕金森病和共濟失調等其他自主神經系統共病和中樞神經系統（CNS）受累，而在91例患者（46.7%）中觀察到感覺障礙。33例患者（16.9%）表現出以下內分泌障礙：低鈉血癥（n=11）、抗利尿激素分泌不當綜合征（SIADH）（n=8）、閉經（n=8）等。58例患者（29.7%）表現為其他自身免疫性疾病，其中22例干燥綜合征（SS）、13例橋本甲狀腺炎。21例腫瘤患者（10.8%），其中四名患者分別患有卵巢腫瘤和肺癌。
表1 195例AAD患者的臨床特征
2. 兒童與成人AAD患者臨床特征比較
我們比較了兒童和成人AAD患者的總體臨床特征，在病程和前驅感染上，二者呈現顯著差異（表2）。
表2 兒童AAD患者與成人AAD患者的特征及自主神經表現比較
表3 兒童AAD患者與成人AAD患者自主外表現的比較
3. 兒童與成人AAD患者 COMPASS-31比較
兒童AAD患者與成人AAD患者相比，COMPASS-31總分(P = 0.035)和膀胱評分(P = 0.030)存在顯著差異。
圖2 gAChR抗體陽性的兒童AAD患者(P)和成人患者(A)的COMPASS-31的比較
討論：
gAChR在周圍自主神經節的交感神經節、副交感神經節和腸神經節中表達。因此，gAChR抗體有可能破壞自主神經節的突觸傳遞，導致自主神經功能衰竭[35]。本研究初次描述了gAChR抗體陽性的兒童AAD患者的臨床特征。兒童AAD患者的臨床特征是病程短，且有急性前驅感染史。50%的兒童在前驅感染后病情進展為AAD，因此我們推測其潛在的致病機制與吉蘭-巴雷綜合征免疫機制相似。
本研究證實了兒童AAD患者的常見表現，包括胃腸道癥狀的上消化道功能障礙、POTS、眼干、惡xin和嘔吐，但具體機制尚未明確。另外，8例兒童患者僅發生直立性不耐受而未發生體位性低血壓。雖然這些患者不符合POTS的診斷標準，但仍可以推斷其存在進展至POTS的趨勢。最近，青少年POTS的發病引起了極大的關注，許多患有POTS的青少年報告了慢性疲勞和疼痛的癥狀，最常見的癥狀包括頭痛、腹部不適和非特異性全身疼痛。在腹部不適方面，一些研究指出，體位改變和胃腸道癥狀的發病機制之間有很強的相關性[36-38]。Sullivan等人評估了一組存在功能性胃腸道癥狀(主要是腹痛、惡xin和嘔吐)的兒童，對其進行直立傾斜試驗，并證明胃腸道癥狀與POTS、中樞性低血壓或POTS伴中樞性低血壓有關聯[38]。
此外，有POTS和消化道癥狀的患者在餐后的胃電圖評估時，其神經活動頻率的變異性更高[39]。在兒童病例中，POTS和胃腸道表現可能有bing理上的聯系。腦病在兒童中比在成人中更常見。我們以前曾報道過一例兒童AAG表現為急性腦炎的病例[17]。然而，兒童/青少年病例為何更容易發展為腦病仍有待確定。煙堿型AChRs在中樞和外周神經系統中大量表達[40,41]。中樞神經系統中的煙堿型AChRs與記憶、認知和學習等高級腦功能有關[42]。鑒于這些事實，我們推測gAChR抗體可能在AAD患者的腦病發展中發揮作用[17,19,27,28,43-46]。上述臨床癥狀如POTS、上消化道運動障礙、腹瀉、麻痹性腸梗阻、腦病的發生，是否與gAChR抗體的存在有關仍需進一步評估。此外，還需要確認兒童AAD病例是否因其處于的發育階段而存在與成人AAD病例不同的臨床特征。
基于上述臨床特征，這類兒童可能被診斷為直立調節障礙或心身疾病，使得AAD的早期診斷更加困難。雖然從COMPASS-31評分上比較，兒童患者自主神經功能障礙的嚴重程度似乎比成人患者輕，但兒童出現POTS、功能性消化道癥狀或不明原因的神經系統癥狀時，仍建議接受gAChR抗體檢測。
結論：
這項研究的結果和以前的案例報告有幾個實際的意義。
1. 前驅感染在兒童AAD患者中比在成人患者中更普遍。
2. 消化道癥狀在兒童AAD患者中更常見。
3. 兒童AAD患者腦病較成人AAD患者多見，gAChR抗體可能直接引起腦病。這些發現表明兒童AAD病例的癥狀和臨床特征的異質性[47]。
4. 我們強調使用gAChR抗體檢測對兒童AAG盡早診斷，以及兒童時期至成年后醫療護理銜接的重要性。
5. 本研究的結果對于如何最好地治療血清陰性病例進行進一步研究具有重要意義。
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