產(chǎn)后抑郁(Postpartum depression, PPD)是產(chǎn)后4周內(nèi)發(fā)生的重度抑郁的一種亞型，影響了10%-20%的女性[1-7]。PPD給婦女、嬰兒和家庭帶來(lái)的長(zhǎng)期不良影響是一個(gè)重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題。目前PPD的確切病理機(jī)制尚未得到明確。研究表明[3,8-10]，在女性的整個(gè)月經(jīng)周期、妊娠期、產(chǎn)后以及絕經(jīng)過(guò)渡期，激素的波動(dòng)和功能性生物標(biāo)志物之間的相互作用可能參與了神經(jīng)精神疾病的發(fā)生或現(xiàn)有疾病的加重過(guò)程。
單胺類神經(jīng)遞質(zhì)指單一氨基與苯基通過(guò)二碳鏈相連接的神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)調(diào)質(zhì)。苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸和甲狀腺激素在芳香族氨基酸脫羧酶的催化下生成單胺類物質(zhì)。單胺類神經(jīng)遞質(zhì)在情緒、覺醒和認(rèn)知等大腦生理活動(dòng)的調(diào)節(jié)中起到重要作用。5-羥色胺(5-hydroxytryptamine, 5-HT)、多巴胺(dopamine, DA)和去甲腎上腺素(norepinephrine, NE)是主要的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，它們與抑郁癥患者相關(guān)，但不同研究觀察到的關(guān)聯(lián)有所不同[10-12]。據(jù)報(bào)道，血清和血小板5-HT水平也與產(chǎn)后抑郁或產(chǎn)后憂郁有關(guān)[13-15]。
神經(jīng)肽Y (neuropeptide Y，NPY)是一種由36個(gè)氨基酸組成的神經(jīng)肽，在大腦和人類自主神經(jīng)系統(tǒng)中作為神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)揮作用。一些研究表明，抑郁癥患者血漿NPY水平低于對(duì)照組[16-17]。血漿NPY被認(rèn)為是心理彈性的標(biāo)志物[18]，但也有研究報(bào)道，未發(fā)現(xiàn)血清NPY與抑郁癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（PTSD）和心理彈性之間存在關(guān)聯(lián)[19-20]。P物質(zhì)(Substance P, SP)是一種含有11個(gè)氨基酸的神經(jīng)肽，參與包括應(yīng)激調(diào)節(jié)在內(nèi)的多種生物學(xué)功能的調(diào)節(jié)[21]。重度抑郁癥患者腦脊液和血清SP水平升高，經(jīng)抗抑郁藥物治療后血清SP水平降低[22-24]。
本研究對(duì)PPD與不同神經(jīng)遞質(zhì)之間的關(guān)系以及它們?cè)趩蝹€(gè)研究人群中的相互作用進(jìn)行了全面的評(píng)估。
材料與方法
2007年2至9月，在湖南長(zhǎng)沙3家三甲醫(yī)院開展一項(xiàng)前瞻性巢式病例對(duì)照研究。運(yùn)用愛丁堡產(chǎn)后抑郁量表(Edinburgh Postnatal Depression Scale，EPDS)對(duì)產(chǎn)后2周產(chǎn)婦進(jìn)行PPD篩查，得分≥13分者確定為PPD患者，共有42例入組(n=42)。按1:1比例選取正常產(chǎn)婦為對(duì)照組(n=42)，兩組按照分娩醫(yī)院(同一醫(yī)院)與年齡(±5歲)進(jìn)行匹配。在產(chǎn)后2周抽取血液樣本，比較PPD組和對(duì)照組產(chǎn)婦的血漿中單胺類神經(jīng)遞質(zhì)及肽類神經(jīng)遞質(zhì)水平，其中單胺類神經(jīng)遞質(zhì)包括5-羥色胺(5-HT)、多巴胺(DA)、去甲腎上腺素(NE)，肽類神經(jīng)遞質(zhì)包括神經(jīng)肽Y(NPY)和P物質(zhì)(SP)。
結(jié)果
1. PPD患者和對(duì)照組的社會(huì)人口學(xué)和圍產(chǎn)期特征
PPD患者與對(duì)照組在教育程度和分娩方式方面存在顯著差異，而在其他變量方面無(wú)差異（表1）。
表1 PPD患者與對(duì)照組的社會(huì)人口學(xué)和圍產(chǎn)期特征比較
（中國(guó)長(zhǎng)沙，2007 ，n=42）
2. PPD患者與對(duì)照組之間血漿神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽水平的比較
PPD組患者血漿5-HT、NPY水平低于對(duì)照組(P<0.05或P<0.01)，NE、SP水平高于對(duì)照組(P<0.05)。PPD患者與對(duì)照組之間DA水平無(wú)差異(表2)。
表2 PPD患者與對(duì)照組之間血漿神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽水平的比較（n=42）
注：5-HT：5-羥色胺；DA：多巴胺；NE：去甲腎上腺素；神經(jīng)肽Y(NPY)；SP：P物質(zhì)
3. PPD患者EPDS總分與血漿神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽水平的相關(guān)性
EPDS評(píng)分與5-HT呈極顯著負(fù)相關(guān)（P<0.01），與NPY呈顯著負(fù)相關(guān)(P<0.05)，與NE呈顯著正相關(guān)、與SP呈極顯著正相關(guān)(表3)。
表3 PPD患者EPDS總分與血漿神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽水平的相關(guān)性
注：5-HT：5-羥色胺；DA：多巴胺；NE：去甲腎上腺素；神經(jīng)肽Y(NPY)；SP：P物質(zhì)
4. PPD患者血漿NPY水平與單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的相關(guān)性
血漿NPY水平與NE呈顯著負(fù)相關(guān)(P<0.05)，而與DA水平和5-HT無(wú)相關(guān)性(表4)。
表4 PPD患者血漿NPY水平與單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的相關(guān)性
注：5-HT：5-羥色胺；DA：多巴胺；NE：去甲腎上腺素
5. PPD患者血漿SP水平與單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的相關(guān)性
在PPD患者中，沒有觀察到血漿SP水平和神經(jīng)遞質(zhì)之間的顯著相關(guān)性(表5)。
表5 PPD患者血漿SP水平與單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的相關(guān)性
注：5-HT：5-羥色胺；DA：多巴胺；NE：去甲腎上腺素
討論
研究者對(duì)中國(guó)孕婦隊(duì)列病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)， PPD患者血漿中的幾種神經(jīng)遞質(zhì)水平發(fā)生了改變[27]。其中，PPD患者血漿中的5-HT(5-羥色胺)和NPY(神經(jīng)肽Y)水平低于對(duì)照組，但血漿NE(去甲腎上腺素)和SP(P物質(zhì))水平高于對(duì)照組。此外，對(duì)于PPD患者，NPY與NE呈負(fù)相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)與最近發(fā)表的數(shù)據(jù)基本一致，但也存在一些差異。
既往研究[13-15,28]發(fā)現(xiàn)孕產(chǎn)婦抑郁癥患者血清5-HT水平有下降趨勢(shì)，且5-HT水平與EPDS評(píng)分呈負(fù)相關(guān)。一些研究者[29]評(píng)估了抑郁孕婦、正常健康孕婦、產(chǎn)后抑郁患者和正常健康產(chǎn)婦的血小板血清素轉(zhuǎn)運(yùn)體結(jié)合情況，觀察到4組之間血小板結(jié)合位點(diǎn)的解離常數(shù)(Kd)有顯著差異，其中PPD患者的Kd值最高，結(jié)合力降低。一項(xiàng)對(duì)健康產(chǎn)婦和產(chǎn)后抑郁患者大腦5-HT-1A受體結(jié)合潛能的觀察表明，與對(duì)照組相比，PPD患者中突觸后5-HT-1A受體結(jié)合減少了20%-28%，其中前扣帶皮層和中顳葉皮層的減少最為顯著[30]。目前的主要抗抑郁藥對(duì)成人抑郁癥的治療作用被認(rèn)為是通過(guò)提高5-HT水平和增強(qiáng)5-HT功能[10]來(lái)實(shí)現(xiàn)的，這進(jìn)一步驗(yàn)證了本研究發(fā)現(xiàn)PPD患者血漿5-HT水平較低的研究結(jié)果。
本研究發(fā)現(xiàn)PPD患者血漿NE水平顯著高于對(duì)照組， EPDS評(píng)分與NE呈正相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)與文獻(xiàn)一致。一項(xiàng)研究表明，患有抑郁癥和產(chǎn)后抑郁癥的孕產(chǎn)婦血漿兒茶酚胺類水平均高于對(duì)照組[31]。產(chǎn)后抑郁患者6周時(shí)去甲腎上腺素代謝物3-甲氧基-4-羥基苯乙二醇水平升高，且與EPDS評(píng)分呈正相關(guān)[13]。
在本研究樣本中，PPD患者的血漿NPY水平較低，但血漿SP水平高于對(duì)照組。PPD患者EPDS評(píng)分與血漿NPY呈負(fù)相關(guān)，與SP呈正相關(guān)。此外，在PPD患者中，NPY與NE呈負(fù)相關(guān)。關(guān)于NPY在人類成年抑郁癥和情緒障礙中的作用的各個(gè)研究結(jié)果存在相互矛盾[32]。例如，與健康人相比，Irwin等[33]發(fā)現(xiàn)抑郁患者血漿NPY水平升高，而Hashimoto等[16]發(fā)現(xiàn)抑郁患者血漿NPY水平下降，而其他研究[19-20]則發(fā)現(xiàn)兩組血清NPY水平無(wú)差異。另一方面，腦脊液NPY水平與抑郁癥之間的關(guān)系的研究結(jié)果是一致的。例如，Hou等[17]報(bào)道了抑郁癥患者腦脊液NPY水平在初次發(fā)作時(shí)降低，Nikisch等[34]報(bào)道了服用抗抑郁藥，可以使腦脊液的NPY水平升高。Kormos等[35]綜述了重度成人抑郁癥患者血清和腦脊液SP水平升高。
在抗抑郁治療后，治療有效者顯示血清SP水平降低[22,24]。NPY與各種經(jīng)典的神經(jīng)遞質(zhì)共定位，以NE為主，以及腎上腺髓質(zhì)中其他兒茶酚胺類物質(zhì)。因此，NPY傳遞減少可導(dǎo)致促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子增加，產(chǎn)生焦慮和抑郁的神經(jīng)內(nèi)分泌、自主神經(jīng)和行為表現(xiàn)[36]。將NPY注入杏仁核基底外側(cè)核，可產(chǎn)生持久的應(yīng)激恢復(fù)行為(注射后8周)，而下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸無(wú)明顯變化[37]。在對(duì)創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（PTSD）患者的研究中，也發(fā)現(xiàn)了NPY在心理彈性調(diào)節(jié)中的重要性，同時(shí)NPY水平與癥狀改善顯著相關(guān)。特種部隊(duì)士兵在訓(xùn)練期間的表現(xiàn)與NPY之間也發(fā)現(xiàn)了類似的相關(guān)性[38]。因此，NPY在心理彈性調(diào)節(jié)中起著重要作用。NPY在調(diào)節(jié)人類心理彈性方面的作用在動(dòng)物研究中得到了證實(shí)[37,39]。此外，5-HT與NPY相互影響，可影響NPY的抗抑郁特性[40]。然而，本研究沒有發(fā)現(xiàn)5-HT和NPY在PPD患者中的相關(guān)性，可能是由于本研究的研究樣本量有限。
此外，本研究沒有發(fā)現(xiàn)PPD和DA之間的關(guān)聯(lián)。也有文獻(xiàn)報(bào)道過(guò)DA轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白水平的增加和DA水平的降低可能在成人抑郁癥的病理生理學(xué)中起重要作用[11]。他們?cè)谟泻蜔o(wú)抑郁的受試者中建立了情緒狀態(tài)的抑郁癥狀分量表，并使用單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描(SPECT)成像來(lái)獲取基底神經(jīng)節(jié)的選擇性多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體腦部成像。結(jié)果發(fā)現(xiàn)多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體結(jié)合增加，在抑郁癥患者的右側(cè)尾狀核尤其明顯，這種增加與右側(cè)尾狀核的多巴胺水平下降相關(guān)[11]。目前少有報(bào)道研究PPD和DA之間的關(guān)系，而報(bào)道的結(jié)果也是不一致的。有研究者[41]報(bào)道，PPD患者血漿DA水平明顯低于對(duì)照組，且與EPDS評(píng)分呈負(fù)相關(guān)。另一些研究則觀察到相反的結(jié)果，PPD患者血漿DA水平顯著高于健康受試者，并且與EPDS評(píng)分呈正相關(guān)[14]。也有研究[31]稱，抑郁女性與對(duì)照組之間血漿DA水平無(wú)差異；另一方面，PPD組血漿DA水平高于產(chǎn)前組、抑郁組和對(duì)照組。作者認(rèn)為，產(chǎn)后雌激素和孕酮水平迅速下降，降低了下丘腦單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的循環(huán)作用，進(jìn)而影響DA在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的釋放傳遞，最終導(dǎo)致PPD的發(fā)病。
本文的病例對(duì)照研究顯示，PPD患者血漿中5-HT和NPY水平明顯低于正常女性，而NE和SP水平則高于正常女性。此外，本研究發(fā)現(xiàn)在PPD患者中NPY和NE呈負(fù)相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)表明單胺類神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽兩種物質(zhì)，以及二者之間的相互作用在PPD發(fā)展中的作用可能類似于非孕產(chǎn)期抑郁癥。
原文：Xie R, Xie H, Krewski D, He G. Plasma concentrations of neurotransmitters and postpartum depression. Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2018 Mar 28;43(3):274-281. doi: 10.11817/j.issn.1672-7347.2018.03.007. PMID: 29701189.
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