胰島自身抗體的檢測對糖尿病(DM)的精準分型和診斷至關重要。胰島自身抗體的分布因年齡而異，明確不同年齡段糖尿病患者的抗體檢測優先次序對于降低漏診率和篩查成本至關重要。本研究試圖根據胰島自身抗體的分布確定一個臨界年齡，明確不同年齡的糖尿病患者胰島自身抗體檢測的優先次序，以優化篩查成本，同時提高自身免疫性糖尿病(ADM)的檢出率。
疾病概念
1型糖尿病(T1DM)主要根據β細胞破壞的進展速度分為快速和緩慢兩種亞型。緩慢進展型胰島素依賴性糖尿病也被稱為隱匿性自身免疫性糖尿病(LAD)。關于發病年齡，LAD分為年長個體的LAD (LADA)和年輕個體的LAD (LADY)。
材料和方法
本項研究納入了2015年4月至2017年10月間，來自中國46家醫療中心，新診斷為糖尿病的患者，共17536例。
圖1 病人選擇及篩選流程圖
結果
1. 確定年齡界限，以區分年輕和年長患者
采用限制性三次樣條(RCS)方法，年輕和年長患者的臨界年齡為35歲（n=17536，調整后R2=0.97，殘差=1.32；P<0.001）。GADA陽性率開始穩定的臨界年齡是35歲(圖2A)。其他胰島自身抗體結果顯示出相似的變化趨勢和相同的臨界年齡(圖2B)。
圖2 用RCS分析法測定臨界年齡。(A) 臨界年齡的確定。(B) 臨界年齡的驗證。每個點代表一個年齡點，最后一個點代表75 - 79歲的年齡組。曲線為擬合曲線，陰影區域表示年齡與胰島自身抗體血清陽性之間關系的95%置信區間。RCS，限制性三次樣條。
最終按照35歲臨界點劃分后的入組情況：
2. 不同年齡患者胰島自身抗體的檢出率
年輕患者人群中IA-2A的檢出率高于ZnT8A(8.5% vs. 6.3%, P=0.008)。年長患者中ZnT8A的整體檢出率和單獨陽性率均高于IA-2A(2.3% vs. 1.3%, P = 0.033和 1.3% vs 0.2%, P < 0.001)。
兩種或兩種以上自身抗體陽性在年輕患者中的比例(年輕T1DM和LADY患者分別為36.0%和37.9%)，高于年長患者(年長T1DM和LADA患者分別為21.1%和20.7%)。
3.自身免疫性糖尿病（ADM）患者胰島自身抗體的檢出率
四種抗體的整體檢出率：
在ADM的四種亞型中，GADA的血清陽性率占主導地位，以LADY患者的陽性率最高(83.6%)。IA-2A在年輕T1DM患者中的檢出率最高（40.4%），且在T1DM患者中的陽性比例顯著高于LAD患者。ZnT8A的檢出率表現相反，在LAD患者中的陽性比例高于T1DM患者。ZnT8A在LADA患者中的陽性比例高于IA-2A (32.2% vs. 14%，P=0.001)（表2）。
四種抗體的單陽性檢出率
ZnT8A單獨陽性率在LAD群患者(LADY+LADA)中高于T1DM患者群（年輕T1DM+年長T1DM）。在LAD患者群ZnT8單陽率顯著高于IA-2A單陽率(LADY: 8.6% vs 0.2%，P=0.017；LADA: 19% vs 1.7%，P<0.001，表3）。在LADA患者中，排除GADA和ZnT8A同時陽性患者后，ZnT8A陽性率為21.5%(26/121)，提示ZnT8A的附加檢測使LADA的檢出率由僅檢測GADA時的70.2%提高到91.7%。
4. 不同糖尿病亞型間臨床特征的差異
比較不同糖尿病亞型的年齡、體重指數(BMI)、FBS、FCP、PCP、糖化血紅蛋白(HbA1c)、血脂水平，評估臨界年齡的合理性。年輕T1DM組平均年齡低于LADY組(P<0.05)。年輕T1DM、LADY和LADA患者的FCP水平分別為106.6 pmol/L (95% CI: 42.7-193.2)、287.4 pmol/L (95% CI: 170.0-489.9)和485 pmol/L (95% CI: 295.4-740.5)(所有兩兩比較P<0.01)， PCP也表現出類似的趨勢。糖化血紅蛋白水平呈相反趨勢。與年齡無關，LAD組FCP、PCP水平和BMI均低于T2DM組。
該研究發現血清陽性頻率的等級順序在年輕和年長患者之間是不同的。在年輕患者中，GADA的血清陽性率最高，其次是IA-2A和ZnT8A，而在年長患者中，GADA的血清陽性率最高，其次是ZnT8A和IA-2A。
這一發現提示根據發病年齡采用胰島自身抗體篩查策略有助于降低篩查成本，同時提高ADM的檢出率。此外，LAD患者ZnT8A陽性率較IA-2A陽性率具有絕對優勢，尤其在年長患者中。與單純GADA檢測相比，ZnT8A的存在可使LADA檢出率提高1/4以上，提示年長患者應在GADA檢測后再進行ZnT8A篩查，以區分更多的LADA患者與T2DM患者。
結論
1. 為減低篩查成本，提高檢出率，該研究建議按照下表的方式進行抗體檢測：
2. ZnT8A檢測推薦用于年長患者，以避免LADA的漏檢。
參考文獻：Nan, Xixi, et al. "Screening strategy for islet autoantibodies in diabetes patients of different ages." Diabetes technology & therapeutics 24.3 (2022): 212-219.
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