1型糖尿病（T1DM）的發(fā)病率正以3%/年的速度逐年增加，因此未來(lái)十年T1DM的全球發(fā)病率可能翻倍(4)。
靶向胰島細(xì)胞抗原的自身抗體是T1DM的標(biāo)志，包括谷氨酸脫羧酶自身抗體(GADA)、胰島素自身抗體(IAA)、蛋白酪氨酸磷酸酶自身抗體(IA-2A)和鋅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白8自身抗體 (ZnT8A)(7,8)。這些自身抗體可在T1DM出現(xiàn)臨床癥狀前出現(xiàn)，可早在嬰兒期血液中被檢測(cè)到，并在此后持續(xù)多年存在(1)。
自身抗體在診斷T1DM方面具有很高的臨床應(yīng)用價(jià)值。在高危人群和一般人群中開(kāi)展自身抗體檢測(cè)使預(yù)測(cè)T1DM成為可能，患者的一級(jí)親屬作為高危人群，往往有更高的T1DM罹患風(fēng)險(xiǎn)(11)。T1DM自身抗體在不同種族群體中的檢出率不同，這可能表明不同人群中自身免疫的作用不同，檢測(cè)自身抗體有助于了解T1DM的病因?qū)W機(jī)制。斯里蘭卡缺乏國(guó)內(nèi)兒童人群中，確診T1DM時(shí)的糖尿病自身抗體的檢出率數(shù)據(jù)，也缺乏高危人群中的糖尿病自身抗體的檢出數(shù)據(jù)(9)。
本研究旨在通過(guò)一種新的3-Screen篩查策略評(píng)估斯里蘭卡T1DM兒童及其健康兄弟姐妹（簡(jiǎn)稱健康同胞，高危人群）的自身抗體的檢出率。
入組情況
在斯里蘭卡科倫坡卡伯雷拉兒童醫(yī)院招募兒童受試者，受試者的入組流程詳見(jiàn)圖1，最終納入235名T1DM兒童和252名高危人群。其臨床特征詳見(jiàn)表1。
表1 T1DM兒童及高危人群（健康兄弟姐妹）臨床特征
圖1 受試者入組流程。
檢測(cè)方法
血清樣本通過(guò)干冰運(yùn)輸?shù)接?guó)RSR Limited 公司FIRS實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)。樣本檢測(cè)的詳細(xì)信息見(jiàn)下表所示。
結(jié)果
1. T1DM兒童糖尿病自身抗體的分布
T1DM兒童中186/235(79.1%)為3-Screen陽(yáng)性，其中66.8%受試者抗體水平≥20 u/mL。在所有186例3-Screen陽(yáng)性受試者中，單項(xiàng)抗體檢測(cè)均證實(shí)患者至少有一種自身抗體陽(yáng)性：GADA 174/235 (74%），其中59.1%受試者抗體水平≥20 u/mL ；IA-2A 73/235(31.1%），其中22.6%受試者抗體水平≥30 u/mL；ZnT8A 91/235(38.7%），其中29.8%受試者抗體水平≥40 u/mL。
在3-Screen陽(yáng)性受試者中發(fā)現(xiàn)，多項(xiàng)自身抗體陽(yáng)性患者比例很高——18.3%的受試者中發(fā)現(xiàn)3種抗體，26.8%的受試者中發(fā)現(xiàn)2種抗體（圖2）。
在49例3-Screen陰性T1DM受試者中，3例樣本在單項(xiàng)檢測(cè)中呈低濃度陽(yáng)性，GADA、IA-2A、ZnT8A單項(xiàng)陽(yáng)性各1例。因此，共有46例自身抗體陰性的T1DM受試者。此外，4名自身抗體陰性（3 screen和單項(xiàng)均陰性）的T1DM兒童有自身抗體陽(yáng)性健康兄弟姐妹，抗體分布表現(xiàn)為2名GADA陽(yáng)性，1名IA-2A陽(yáng)性，1名IAA陽(yáng)性。
在189/235(80.4%)的T1DM受試者中發(fā)現(xiàn)胰島素抗體，由于患者在采血前接受了胰島素治療，這些抗體可能是自身抗體和抗外源性胰島素抗體的混合。
表2 T1DM患者自身抗體患病率與性別、抽樣年齡和發(fā)病年齡的關(guān)系。
圖2 T1DM患兒相關(guān)自身抗體的分布。三種T1DM相關(guān)自身抗體合并的患兒占18.3%，兩種T1DM相關(guān)抗體合并的患兒占26.8% (GADA + ZnT8A 16.6%; GADA +IA-2A 8.5%; ZnT8A +IA-2A 1.7%)。
2.T1DM患兒健康兄弟姐妹中糖尿病自身抗體的檢出率
健康兄弟姐妹受試者中16/252（6.3%）為3-Screen陽(yáng)性，所有16例患者在單一抗體檢測(cè)項(xiàng)目中至少有一種自身抗體陽(yáng)性，其中GADA檢出率15/232(6%); IA-2A檢出率6/252(2.4%)；ZnT8A檢出率4/252(1.6%)，IAA檢出率為2.4%(6/252)。此時(shí)IAA為內(nèi)源性胰島素的自身抗體。
對(duì)4名有兩種T1DM自身抗體的健康兄弟姐妹進(jìn)行隨訪。一名患者出現(xiàn)糖耐量受損(OGTT后2小時(shí)血糖9.3 mmol /l)，并給予胰島素治療。此外，一名只有GADA陽(yáng)性的健康兄弟姐妹，在招募的四年后新冠感染住院后患上了T1DM。
3. 甲狀腺自身抗體的檢出率
在9例合并臨床甲狀腺功能減退的T1DM患者中，TPOAb和TgAb占多數(shù)(分別為100%和78%)。T1DM患兒隊(duì)列中檢測(cè)到1例TRAb (3.3 IU/L，同時(shí)患有支氣管哮喘和甲狀腺功能減退)，健康兄弟姐妹隊(duì)列中檢測(cè)到1例TRAb (1.2 IU/L，同時(shí)患有支氣管哮喘)。
表3 T1DM受試者和其兄弟姐妹甲狀腺自身抗體的患病率
討論
本研究使用一種新面世的糖尿病自身抗體篩查3-Screen試劑盒測(cè)試斯里蘭卡兒童中T1DM相關(guān)自身抗體，結(jié)果與近期綜述中引用的亞洲國(guó)家現(xiàn)有疾病的檢出率數(shù)據(jù)一致（79%）(10)。所有3-Screen陽(yáng)性的T1DM兒童在單獨(dú)自身抗體特異性測(cè)定中均呈一種或多種抗體陽(yáng)性，這表明3-Screen和單項(xiàng)抗體測(cè)定結(jié)果之間存在高度相關(guān)性。
3-Screen抗體檢測(cè)是兒童自免糖尿病篩查的有效工具。最近對(duì)巴伐利亞兒童的一項(xiàng)研究中，132名新診斷的T1DM兒童中98%為3-Screen篩查陽(yáng)性；而在瑞典的一項(xiàng)研究中，這一比例為91%(20,21)。
本研究中46例T1DM患者自身抗體陰性。T1DM自身抗體陰性的原因可能包括MODY、較長(zhǎng)的病程、錯(cuò)誤的2型糖尿病分類、共存疾病、自身抗體逆轉(zhuǎn)、種族差異(尤其是亞洲人群)、抗體產(chǎn)生缺陷、免疫失調(diào)等(22,23)。我們排除了臨床疑似MODY的受試者。然而，由于全球和當(dāng)?shù)氐那闆r，無(wú)法篩查HNF 1、HNF4α、HNF 4β或葡萄糖激酶基因突變(24)。
本研究中，健康兄弟姐妹中3-Screen陽(yáng)性檢出率為6.3%，其中4/252(1.6%)有兩種與T1DM相關(guān)的自身抗體，這使得10年內(nèi)患T1DM的風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)70%(25)。其中一名受試者出現(xiàn)糖耐量受損，正在使用胰島素。另一名隨訪4年也出現(xiàn)了T1DM。本研究與之前報(bào)道的兒童篩查結(jié)果接近，DAISY、BABYDIAB、BABYDIET和DIPP研究中13377名具有糖尿病遺傳風(fēng)險(xiǎn)的合并受試者中，7.9%出現(xiàn)多重自身抗體陽(yáng)性和3.5%出現(xiàn)單一自身抗體陽(yáng)性(26)。TEDDY研究中，7777名兒童中有9.5%出現(xiàn)一種或多種糖尿病自身抗體，5.5%出現(xiàn)兩種或兩種以上糖尿病自身抗體(25)。此外，在波蘭的一項(xiàng)研究中，1065名患者兄弟姐妹中有8.0%在3-Screen中呈陽(yáng)性，其中5.6%有多種自身抗體(27)。因此，3-Screen是檢測(cè)斯里蘭卡高危兒童T1DM相關(guān)自身抗體以評(píng)估未來(lái)T1DM風(fēng)險(xiǎn)的有效工具。
結(jié)論
本研究證明3-Screen可以作為T1DM患者和高危人群中T1DM相關(guān)自身抗體的篩查工具。本研究為未來(lái)斯里蘭卡人群自身抗體檢出率和T1DM預(yù)測(cè)模型的研究奠定了基礎(chǔ)。
參考文獻(xiàn)：Atapattu N, Amoroso M, Powell M, de Silva DGH, de Silva KSH, Furmaniak J, Rees Smith B, Premawardhana LD. The prevalence of diabetes and thyroid related autoantibodies in Sri Lankan children with type 1 diabetes and their unaffected siblings - The utility of a new screening assay. Front Endocrinol (Lausanne). 2023 Feb 6;14:1028285. doi: 10.3389/fendo.2023.1028285. PMID: 36814577; PMCID: PMC9939822.
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