血清素，也被稱為5-羥色胺(5-HT)，作為中樞神經系統的一種重要神經遞質，介導了一系列生理功能。5-HT最常見的功能是控制情緒、睡眠和焦慮以及胃腸道運動的外周調節。
最近發現5-HT作為一種重要的代謝激素，有助于維持血糖穩態和控制肥胖，5-HT水平與代謝性疾病之間存在因果關系。在哺乳動物中，5-HT是由必需氨基酸色氨酸通過限速酶色氨酸羥化酶（TPH）合成的，在全身不同的細胞類型中有兩種表達亞型。Tph1亞型主要表達于腸內分泌細胞和其他非神經元細胞(如脂肪細胞)。Tph2亞型主要表達于腦干中縫核神經元和腸神經系統(ENS)神經元亞群中。由于5-HT不能輕易穿過血腦屏障，中樞和外周的5-HT在解剖學上是分開的，因此它們以各自不同的方式發揮作用。
幾乎所有的外周5-HT都來自于特殊的腸內分泌細胞，稱為腸嗜鉻細胞(EC細胞)，其分布于整個胃腸道內壁。EC細胞是重要的腔內感覺細胞，可以探測和響應一系列攝入的營養物質，以及腔內腸道微生物群及其相關代謝物。有趣的是，腸道微生物群和EC細胞之間的相互作用是動態的，并對宿主生理學具有重要意義。在這篇綜述中，作者討論了5-HT的經典和新近發現的功能，并強調了腸道微生物影響宿主健康的新途徑。
1. 5-HT的傳統功能
長期以來，人們一直認為5-HT是中樞神經系統（CNS）中的一種關鍵神經遞質。中樞5-HT與情緒、睡眠和食欲調節等重要的大腦功能密切相關。中樞神經系統中5-HT水平的增加與情緒提高和焦慮減輕有關，此生理功能奠定了幾種常用抗抑郁藥的基礎，這些藥物通過阻斷5-羥色胺轉運體(SERT)進而阻止了5-HT從突觸間隙被清除。在外周系統中，超過90%的循環5-HT是由散布在胃腸道中的EC細胞合成的，5-HT是一種長期存在的胃腸道功能調節劑。最近的文獻表明，5-HT是從腸粘膜釋放以響應胃腸道收縮，隨后通過與肌間神經叢的神經末梢相互作用來調節收縮的頻率。1948年發現5-HT在血小板聚集和血管收縮中起著關鍵作用。最近5-HT在外周系統的其他作用被進一步闡明，包括其在新陳代謝中的作用。
2. 新近發現外周5-HT在代謝控制中的功能
外周5-HT作為一種激素，有著調節外周代謝的明確作用。與經典的空腹激素胰高血糖素相似，由于腸道Tph1表達上調，空腹后5-HT水平顯著升高。在禁食期間，5-HT表達顯著上調，因其能有效促進脂肪細胞的脂肪分解，進而為肝臟糖異生提供底物，這一過程也因5-HT水平的上調而顯著上調。另一方面，腸源性5-HT通過降低激素敏感脂肪酶的激活，抑制白色脂肪組織褐變和棕色脂肪組織產熱等產熱過程，并降低了負責熱生成的解偶聯蛋白1的表達，從而有效地減少能量消耗。因此，腸源性5-HT通過增加短期的能量可用性和促進長期的能量儲存，在驅動多種生理調節以應對營養缺乏方面發揮了關鍵作用。
3. 腸道微生物調節外周5-HT的產生
整個胃腸道存在著一個復雜的微生物生態系統。這些共生細菌(稱為腸道微生物群)以及它們的基因和基因產物(稱為腸道微生物組)，可以通過多種方式影響宿主的生理。在出生時就缺乏內源性微生物群的無菌(GF)小鼠，或用抗生素耗竭腸道微生物群的小鼠，與常規飼養的小鼠相比，Tph1表達水平、黏膜5-HT含量和EC細胞數量都顯著降低。
腸內分泌細胞可充當感覺細胞，對內環境做出響應，包括攝入的營養物質、微生物代謝物、免疫激活和一些藥物。同樣，EC細胞釋放5-HT以響應增加的腸道收縮力和攝入的營養。原代EC細胞在急性暴露于短鏈脂肪酸(一種豐富的微生物代謝物)時并不容易釋放5-HT。然而，長期暴露在短鏈脂肪酸中反而會增加人類EC細胞和其他5-HT分泌細胞株的Tph1表達和5-HT合成。因此，腸道微生物群可能通過改變腸腔內不同微生物代謝產物的水平來影響腸道和循環中的5-HT水平，進而對EC細胞的5-HT合成產生調節作用。
4. 5-HT與腸道微生物相互作用的生理意義
由于5-HT是腸道功能的重要調節因子，在無菌小鼠中觀察到腸道5-HT減少，預計會對功能產生直接影響。此外，改變5-HT水平會改變腸道微生物群的組成，并對腸道炎癥產生后續影響。據了解，小鼠Tph1的藥理和遺傳抑制，可降低巨噬細胞浸潤和促炎細胞因子水平來降低實驗性結腸炎的嚴重程度。從Tph1+/-小鼠到GF Tph1-/-小鼠的糞便物質轉移增加了藥理學誘導結腸炎的嚴重程度。這些發現證明了腸源性5-HT在結腸炎易感性相關腸道菌群產生上的新作用，并確定了5-HT菌群軸作為炎癥性腸病的潛在治療靶點。因此，腸道5-HT和腸道菌群之間存在相互依賴的關系，這代表了一個以前未定義的途徑，其可調節宿主生理的許多方面。
5. 5-HT-微生物群相互作用的意義不僅限于腸道
微生物群與腸道5-HT的相互作用是高度復雜和雙向的，其生理意義不僅限于胃腸道（圖1）。長期口服5-HT的小鼠，其微生物群的多樣性和產芽孢細菌株（一種可以增加宿主的5-HT的微生物亞群）的水平產生改變。而這種特定的微生物群含有5-羥色胺轉運體，可以被SERT抑制劑氟xi汀（一類抗抑郁藥）選擇性阻斷，從而阻斷了其增加宿主5-HT的作用。這支持了腸源性5-HT和微生物群之間的雙向聯系，并提供了一種機制來解釋宿主5-HT如何僅調節特定種屬細菌的水平。最近有報道稱包括氟xi汀在內的5-HT再攝取抑制劑（SSRIs）類藥物通過腸-腦軸信號發出信號，由迷走神經激活介導，以完成其抗抑郁功能。腸內分泌細胞與支配腸道的神經末梢形成直接連接，EC細胞分泌的5-HT數量高到足以激活附近的傳入5-羥色胺受體。因此，靶向5-HT水平的抗抑郁藥物可能通過調節EC細胞的5-HT利用率而產生臨床效果。
圖1 腸嗜鉻細胞(EC)是腸腔內的感覺細胞，通過循環和傳入途徑影響宿主的生理功能。EC細胞釋放5-HT會引發與腸道微生物群的雙向關系，即5-HT增加特定微生物群的定植，而微生物群增加EC細胞的數量。5-HT釋放能刺激支配結腸的迷走神經傳入，從而調節腸道運動和增加胃排空。釋放后，5-HT也可進入循環，并對糖穩態和脂代謝產生影響。
微生物群的構成，或至少是特定細菌種類的存在，顯著影響老鼠肥胖的可能性。在GF小鼠中，T. sanguinis單植于小腸可顯著降低血清甘油三酯水平，并改變了與脂質代謝相關的基因表達，而氟xi汀可抵消這種影響。同樣，在單植了梭狀芽胞桿菌(C.ramosum，另一種與5-HT雙向關聯的產芽孢細菌)的小鼠中，隨著EC細胞數量的增加，這些小鼠經歷了與脂質運輸和儲存相關的基因表達的變化。在高脂飼料喂養下，，C.ramosum小鼠也經歷了Tph1表達的顯著增加和隨后的體重增加，且與GF小鼠相比，其白色脂肪組織和血糖水平增加。因此，腸道微生物通過5-HT依賴的機制影響宿主的脂質代謝。
有研究指出，SSRIs類精神藥物，在人體中與特定腸道細菌的顯著減少存在關聯，通過人體微生物群影響5-HT發揮作用。長期用藥可能提高肥胖和代謝紊亂風險。因此，這些最近的研究引入了一種新的模式，即SSRIs影響5-HT與微生物群間的相互作用，并改變腸-腦軸，從而產生抗抑郁作用，繼而改變代謝功能和脂質代謝。人體證據有待進一步研究。
近期的其他研究也闡述了微生物群和腸源性5-HT之間的相互作用對宿主的糖代謝的調節。無論是藥理學抑制腸道5-HT合成，或是對Tph1-/-小鼠的觀察均發現宿主葡萄糖清除有顯著改善，這與觀察對象是否接受抗生素相關微生物群耗竭無顯著關聯。并且，5-HT耗竭和抗生素相關微生物群的耗竭不存在累加效應，這意味著腸源性5-HT是腸道微生物群調節宿主葡萄糖穩態的紐帶。因此，5-HT-微生物群軸可能成為治療各種人類胃腸道內外健康疾病的新靶點。
結論
除了5-HT在調節腸道運動以及中樞和腸神經系統功能方面的經典定義作用外，大量證據強調了外周EC細胞衍生的5-HT在內分泌方面的關鍵作用。腸源性5-HT是一種代謝調節劑，通過靶向肝臟和脂肪組織等代謝重要靶點，上調了與肥胖和代謝性疾病的發展的外周5-HT。EC細胞作為腸腔內重要的感覺細胞，受到腸道微生物群的動態影響。因此，腸道微生物群和EC細胞之間的相互作用對宿主后續的代謝過程非常重要，特別是葡萄糖穩態，這也可能是腸道微生物群和腸源性5-HT促進腸-腦軸信號傳遞的機制。
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原文：Jones, L. A., Sun, E. W., Martin, A. M., & Keating, D. J. (2020). The ever-changing roles of serotonin. The International Journal of Biochemistry & Cell Biology, 125, 105776.
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